血液透析，在1943年初次應用于臨床后，經(jīng)過(guò)近70年的改良，已經(jīng)成為終末期腎衰竭患者一項“賴(lài)以生存”的技術(shù)。即便腎臟完全無(wú)法工作，終末期腎友也能依靠血液透析得以長(cháng)期生存。
圖示：腎友正在透析
但一周需要進(jìn)行2-3次，每次耗時(shí)4小時(shí)的血液透析，卻嚴重制約著(zhù)終末期腎病患者的生存質(zhì)量。腎臟科醫生和科學(xué)家們一直在孜孜不倦地研發(fā)更高科技的人工腎，期望改善腎友的生存質(zhì)量。
隨著(zhù)納米科技、3D打印技術(shù)、生物醫學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，我們引頸期盼的人工腎，離我們還有多遠呢？
讓我們來(lái)聽(tīng)聽(tīng)來(lái)自哈佛的專(zhuān)家李嘉華醫生，為我們詳細分析預測！
第一代人工腎，離臨床最近的人工腎：可穿戴人工腎
目前，距離臨床應用最近的是這款可穿戴人工腎。
由西雅圖華盛頓大學(xué)的腎臟研究所希梅爾法布博士（Dr. Himmelfarb）領(lǐng)頭研發(fā)，是第一代人工腎的代表之一。
它本質(zhì)上還是一臺血液透析機，但使用了透析液回收利用技術(shù)，患者可以在透析過(guò)程中帶著(zhù)這個(gè)便攜式透析儀自由走動(dòng)，不必像傳統透析機一樣，患者必須固定在血液透析中心進(jìn)行。
這項裝置在2015年通過(guò)了美國藥監局（FDA）的I期臨床試驗，總共有7名患者接受了試驗，有5名患者使用它成功完成了24小時(shí)的透析，透析可以達到約15ml/min的肌酐清除率，換句話(huà)說(shuō)，可以把腎臟功能回到慢性腎臟病4期的水平。但因為另2名患者透析循環(huán)里出現了凝血或氣泡的原因提前終止了試驗。
目前這項技術(shù)是最接近臨床應用的人工腎，它還在進(jìn)一步優(yōu)化當中，以提高裝置的安全性、穩定性、便攜性。對于這項技術(shù)的上市，我認為很有希望預期在五年內，會(huì )有比上面看到的設計得更精巧的產(chǎn)品出現。
第二代人工腎：植入式人工腎
第二代生物人工腎融合了納米技術(shù)和3D打印技術(shù)，是生物與人造材料的混合體。
與上述介紹的可穿戴人工腎最大的不同，是直接利用人體的動(dòng)脈-靜脈壓力差來(lái)實(shí)現血液在硅芯片上濾過(guò)，因此不需要電池驅動(dòng)，它的體積也比較小，可以實(shí)現體內移植。
這款生物人工腎最早的雛形，是大衛·休謨教授（David Humes）制作的一個(gè)改良透析裝置：在傳統透析通路上串聯(lián)了一個(gè)植入了腎小管上皮細胞的透析管，具備了模擬腎小管上皮細胞的重吸收功能。當時(shí)只在重癥監護室中接受連續血液超濾（CVVH）的病人上使用。在2002年和2005年通過(guò)了臨床1期和臨床IIa期試驗，但后續臨床試驗因為找不到足夠的受試患者和研究經(jīng)費缺乏而擱置。
雖然試驗中止，但休謨教授的學(xué)生威廉姆·費賽爾博士（William H. Fissell）帶著(zhù)老師的理念堅持了下去，與美國加州大學(xué)的生物工程博士羅伊（Shuvo Roy）一起合作，繼續研發(fā)人工腎，于是有了我們看到的升級版可植入生物人工腎。
硅芯片上，設計了不同的孔道作為濾過(guò)膜，血液在芯片上濾過(guò)，可以實(shí)現不同物質(zhì)的分離
目前，這款生物人工腎還沒(méi)進(jìn)入臨床實(shí)驗階段。據美國加州大學(xué)官方報道稱(chēng)，這個(gè)生物人工腎已經(jīng)收集了足夠多的臨床前期數據（比如先移植到豬上面，受試的豬沒(méi)有太大問(wèn)題），預期在2018年開(kāi)始做第一期生物安全性的臨床試驗。
臨床I期試驗只是安全性試驗，接下還要做的是臨床II期試驗來(lái)證明這個(gè)生物人工腎，至少要達不亞于第一代人工腎的功能（即15ml/hr的肌酐清除率），上市前還要做臨床III期試驗，對比生物人工腎與常規血透。假設這一路走下來(lái)都是順風(fēng)順水的話(huà)，保守估計至少需要五年的時(shí)間。但我認為這款生物人工腎亟待解決的是優(yōu)化濾過(guò)膜的設計，使它不出現溶血或者血栓，第二個(gè)是解決使用壽命的問(wèn)題，第三是它植入的腎臟上皮細胞離真正的生物功能還有相當的距離。
因此，對于這個(gè)人工腎的上市，我持謹慎態(tài)度，如果只比較透析功能，可穿戴人工腎已經(jīng)從臨床實(shí)驗階段到了工業(yè)優(yōu)化階段，更受產(chǎn)業(yè)資本的青睞。如果比較生物功能，它可能又會(huì )被我們接下來(lái)要說(shuō)的純生物化的人工腎超越。
第三代人工腎：純生物植入式人工腎
純生物植入式人工腎，由哈佛大學(xué)的Bonventre團隊和澳大利亞墨爾本大學(xué)的Little團隊分別主導的腎臟類(lèi)器官（Kidney Organoid）研發(fā)。他們想做的是直接使用人的干細胞，從培養皿中誘導分化出一個(gè)具有腎臟功能的器官。
頂級醫學(xué)期刊《自然》曾在封面報道
目前，這兩個(gè)團隊分別用不同的方案，把一個(gè)人的誘導多能干細胞（iPSc）分化為一個(gè)具備腎小管各個(gè)節段細胞的管道。比起第二代人工腎只是簡(jiǎn)單地植入腎小管上皮細胞來(lái)說(shuō)，腎臟類(lèi)器官是更加擬合腎小管功能的器官，可以更精確地實(shí)現重吸收作用。
這兩個(gè)團隊正在攻克的課題是，如何讓這個(gè)腎臟類(lèi)器官與毛細血管連通發(fā)育為一個(gè)具有濾過(guò)功能的腎單位。如果能夠在腎臟類(lèi)器官中實(shí)現血液濾過(guò)，一個(gè)微型的腎臟就誕生了。
純生物人工腎還處在科學(xué)研究中，暫時(shí)連臨床前期都還沒(méi)有到，我估計大概還需要10-15年的時(shí)間才能看見(jiàn)成果。
第四代人工腎：豬器官移植到人
從異種動(dòng)物中取出器官來(lái)移植不再是科幻小說(shuō)了。哈佛大學(xué)的喬治·丘奇（George Church）團隊使用新一代基因編輯技術(shù)CRISPR，通過(guò)改造豬的基因，讓豬生產(chǎn)出能跟人相容的器官。
丘奇教授團隊中由楊璐菡博士領(lǐng)銜的eGenesis公司已經(jīng)在云南農業(yè)大學(xué)的實(shí)（yang）驗（zhu）室（chang），實(shí)現了通過(guò)CRISPR激素剪掉豬體內的逆轉錄病毒。如果不去掉這種病毒，豬腎移植到人身上會(huì )引起人類(lèi)感染新的疾病，所以說(shuō)，這項進(jìn)展已經(jīng)去掉了豬器官移植到人體一個(gè)很大的障礙。
另一方面，斯坦福大學(xué)的Nakauchi團隊使用的是“器官種植”技術(shù)，科學(xué)地說(shuō)，如果目標是得到一個(gè)胰腺，就把受體的干細胞注入在缺乏胰腺發(fā)育基因的供體動(dòng)物的囊胚里，在供體動(dòng)物發(fā)育成熟后，那么它的胰腺，就是完全由受體的干細胞發(fā)育而成。（就好比“借肚養子”）
這種“器官種植”技術(shù)目前已經(jīng)成功地在小鼠和大鼠之間實(shí)現了胰腺移植。
可以暢想，如果這兩個(gè)團隊在一起，把去病毒的改良豬，用CRISPR技術(shù)敲除腎臟發(fā)育基因，再用人的干細胞實(shí)施“器官種植”，就可以在豬身上得到一個(gè)人源性的腎臟。
這項技術(shù)亟待解決的是豬和人生物相容性的問(wèn)題（比如異種免疫、異種感染等），可以預見(jiàn)的是，運用CRISPR技術(shù)，我們可以逐步將豬的基因修改為人的基因，來(lái)提高豬的人源性器官的生物相容性。如果這種“器官種植"方式成功的話(huà)，那不光是人工腎了，估計除了人工腦之外，其他人的器官都可以由豬產(chǎn)生。這種通天的技術(shù)，我希望在有生之年能看見(jiàn)。
（ 來(lái)源：李嘉華 腎上線(xiàn)）
